- Montgomery Burns: El dueño de la Planta de Energía Nuclear de Springfield. Suele ser retratado como un villano codicioso y despiadado que busca explotar a sus empleados y el medio ambiente para obtener ganancias.
- Seymour Skinner: El director de la Escuela Primaria de Springfield. Aunque no es necesariamente un villano, a menudo se muestra como un personaje autoritario y excesivamente rígido, lo que lo convierte en un antagonista en algunos episodios.
- Sideshow Bob: Originalmente, un ayudante de Krusty el Payaso, se convierte en un enemigo recurrente de la familia Simpson. Su objetivo principal es vengarse de Bart Simpson debido a los problemas que ha tenido con él en el pasado.
- Fat Tony: Líder de la mafia en Springfield. Aunque a veces puede ser cómico, también se le muestra como un delincuente peligroso y líder de actividades criminales.
- Russ Cargill: El principal antagonista en la película «Los Simpson: la película». Es el jefe de la Agencia de Protección del Medio Ambiente de los Estados Unidos (EPA, por sus siglas en inglés) y representa la amenaza a la que Springfield se enfrenta debido a la contaminación.
- Kang y Kodos: Dos extraterrestres que a menudo se presentan como villanos en episodios centrados en ciencia ficción y Halloween. Son conocidos por sus intentos de conquistar o perturbar la Tierra.
- Frank Grimes (Grimy): Aparece en el episodio «Homer’s Enemy». Es un hombre común que se enoja por la aparente falta de consecuencias en la vida de Homer Simpson a pesar de su comportamiento irresponsable. Aunque no es un villano tradicional, actúa como un antagonista hacia Homer.
